Importante centro di traffici commerciali tra la costa ligure e la Pianura Padana attraverso il Passo Cento Croci, Varese Ligure nacque per volontà della famiglia Fieschi. Fin dall'XI secolo furono signori della zona, investiti nel 1161 dall'Imperatore Federico I.
Alla fine del XII secolo, gli stessi Fieschi e i Pinelli si stabilirono nell'attuale frazione di Cassego, cominciando a entrare in conflitto tra di loro. La rivalità si risolse a favore dei Fieschi, che alla fine del XIII secolo entrarono in possesso di tutta l’alta val di Vara e decisero la costruzione di un borgo per consolidare il proprio dominio.
Varese Ligure naque a tavolino con case murate tutte uguali a formare un cerchio. I Fieschi tennero il feudo fino al 1386, quando il Doge genovese Antoniotto Adorno lo acquistò dal conte Carlo. Il dominio della famiglia sul borgo soffrì altri due attacchi nel Medioevo: nel 1435 Nicolò Piccinino, capitano di ventura al soldo di Filippo Maria Visconti di Milano, occupava il borgo, mentre nel 1472 Varese passava sotto Manfredo Landi, signore di Compiano, e sposo di Antonia Maria Fieschi. La riconquista avvenne poco dopo nel 1479 con Gian Luigi Fieschi il Vecchio, che lo dominò fino al 1547. La fallita congiura del nipote Gian Luigi contro Andrea Doria infatti, portò alla vendetta dello stesso, che occupò tutti i domini della famiglia tra cui Varese Ligure. Il borgo seguì quindi le sorti della Repubblica genovese fino all’unità d’Italia.